Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause moderate to profound intellectual disability with facial dysmorphism and pseudo-Pelger-Huët anomaly - Université Paris Cité Accéder directement au contenu
Article Dans Une Revue American Journal of Human Genetics Année : 2022

Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause moderate to profound intellectual disability with facial dysmorphism and pseudo-Pelger-Huët anomaly

Marialetizia Motta
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Maha Zaki
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Andrea Ciolfi
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Julien Paccaud
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François Girodon
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Jennifer Kerkhof
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Haley Mcconkey
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Aymeric Masson
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Anne-Sophie Denommé-Pichon
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Benjamin Cogné
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Eva Trochu
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Virginie Vignard
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Fatima El It
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Lance Rodan
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Laurence Duplomb
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Emilie Tisserant
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Adam Jackson
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Salem Alawbathani
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Jorge Pinto-Basto
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Henry Houlden
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Kristina Zhelcheska
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Bekim Sadikovic
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Bruno Reversade
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Reza Maroofian
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Jérôme Govin
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Marco Tartaglia
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Résumé

The transmembrane protein TMEM147 has a dual function: first at the nuclear envelope, where it anchors lamin B receptor (LBR) to the inner membrane, and second at the endoplasmic reticulum (ER), where it facilitates the translation of nascent polypeptides within the ribosome-bound TMCO1 translocon complex. Through international data sharing, we identified 23 individuals from 15 unrelated families with bi-allelic TMEM147 loss-of-function variants, including splice-site, nonsense, frameshift, and missense variants. These affected children displayed congruent clinical features including coarse facies, developmental delay, intellectual disability, and behavioral problems. In silico structural analyses predicted disruptive consequences of the identified amino acid substitutions on translocon complex assembly and/or function, and in vitro analyses documented accelerated protein degradation via the autophagy-lysosomal-mediated pathway. Furthermore, TMEM147-deficient cells showed CKAP4 (CLIMP-63) and RTN4 (NOGO) upregulation with a concomitant reorientation of the ER, which was also witnessed in primary fibroblast cell culture. LBR mislocalization and nuclear segmentation was observed in primary fibroblast cells. Abnormal nuclear segmentation and chromatin compaction were also observed in approximately 20% of neutrophils, indicating the presence of a pseudo-Pelger-Huët anomaly. Finally, co-expression analysis revealed significant correlation with neurodevelopmental genes in the brain, further supporting a role of TMEM147 in neurodevelopment. Our findings provide clinical, genetic, and functional evidence that bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause syndromic intellectual disability due to ER-translocon and nuclear organization dysfunction.
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Origine : Publication financée par une institution

Dates et versions

hal-03790588 , version 1 (20-01-2023)

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Citer

Quentin Thomas, Marialetizia Motta, Thierry Gautier, Maha Zaki, Andrea Ciolfi, et al.. Bi-allelic loss-of-function variants in TMEM147 cause moderate to profound intellectual disability with facial dysmorphism and pseudo-Pelger-Huët anomaly. American Journal of Human Genetics, 2022, 109 (10), pp.1909-1922. ⟨10.1016/j.ajhg.2022.08.008⟩. ⟨hal-03790588⟩
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