Caractérisation de l'hétérogénéité tumorale et du compartiment lymphocytaire T bénin dans les lymphomes T cutanés, de type Mycosis Fongoïde et syndrome de Sézary - Université Paris Cité Accéder directement au contenu
Thèse Année : 2020

Characterization of the tumoral heterogeneity and the benign T-cell compartment in Mycosis Fungoides and Sezary syndrome

Caractérisation de l'hétérogénéité tumorale et du compartiment lymphocytaire T bénin dans les lymphomes T cutanés, de type Mycosis Fongoïde et syndrome de Sézary

Résumé

Primary Cutaneous T-cell Lymphomas (CTCL) are rare non-Hodgkin lymphomas of skin-tropic T-cells. Mycosis fungoides (MF) is the most prevalent CTCL, with usually an indolent clinical course, whereas Sézary syndrome (SS) is a rare disease corresponding to an aggressive and leukemic form of CTCL, characterized by erythroderma, lymphadenopathy and high numbers of atypical lymphocytes with cerebriform-like nuclear contours (Sézary cells), in peripheral blood and skin. In most laboratories, the diagnosis of leukemic forms is still hampered by the absence of a specific surface marker of Sézary cell. The KIR3DL2/CD158k receptor was identified in 2001 on malignant cells, and since then, validated as a marker for the diagnosis and follow-up of Sézary patients at Hospital Saint-Louis (Paris). The first aim of this work was to assess the performance of the KIR3DL2 biomarker, used in our hospital laboratory, as compared to the currently accepted criteria for CTCL diagnosis. Furthermore, despite tremendous efforts, the exact chain of events in MF/SS pathogenesis is not yet fully elucidated. The cell origin of the malignant clone remains unknown and very few data are available concerning factors controlling skin homing and relationships between blood and skin, during the course of the disease. Using the KIR3DL2 marker, we reported an unexpected phenotypic and molecular heterogeneity of naive/memory circulating and skin-derived clones in Sézary syndrome. These phenotypes may evolve in vitro after stimulation, and in vivo over time and during the sequential lines of therapy, suggesting a plasticity potential for these tumor cells. The current treatments are not curative, but many new molecules are under development. Moreover, the prognosis of Sézary syndrome is poor, mainly due to a high mortality by infections, patients displaying many signs of immunodepression. Novel issues will be to select patients for the more suitable therapy, while preserving their anti-tumoral and anti-infectious immunities. In the last part of this work, we focused on a cohort of SS and MF patients treated with the anti-CCR4 therapy named mogamulizumab. We addressed critical questions about the impact of the tumor heterogeneity, and the evolution of the benign T immune profiles, according to clinical response and occurrence of toxicities during this immunotherapy. Our results prompt the scientific community to introduce the KIR2DL2 marker among the criteria for CTCL diagnosis, as well as to use it to identify malignant Sézary cells in the research field. A great heterogeneity of the clonal population, both across patients and across blood and skin in the same patient, was observed concerning the naive/memory phenotypes, the expression of chemokines and cytokines receptors, and also regarding the immune checkpoint molecules. This heterogeneity can evolve over time and under treatment, and may be responsible for drug resistance, underlying the importance of a detailed tumor characterization, before the initiation of an immunotherapy or a targeted therapy. Moreover, the benign T-cell counterpart, altered in these immunocompromised patients, is reshaped during anti-CCR4 immunotherapy, suggesting that some new combinations of therapeutics, including immunomodulatory agents and specific immunotherapies, would be of particular interest for the future.
Les lymphomes T cutanés primitifs (CTCL) sont un groupe de néoplasies cutanées dérivant de cellules T à tropisme cutané. Le mycosis fongoïde (MF) est le CTCL le plus fréquent, d’évolution généralement indolente, alors que le syndrome de Sézary est une forme proche mais rare, leucémisée et agressive, qui se caractérise par une érythrodermie prurigineuse généralisée, une lymphadénopathie, et la présence de nombreux lymphocytes atypiques circulants au noyau cérébriforme, dénommés cellules de Sézary. Le diagnostic des formes leucémisées selon les critères internationaux reste encore complexe, du fait de l’absence de marqueur positif universel de cellule de Sézary. Néanmoins, le récepteur KIR3DL2/CD158k a été identifié en 2001 à leur surface, et validé comme marqueur pour le diagnostic et le suivi des patients Sézary à l’hôpital Saint-Louis de Paris depuis 2014. Le premier objectif de ce travail était de comparer et faire connaître les performances du KIR3DL2 par rapport aux critères diagnostiques actuellement admis, depuis son utilisation sur notre site. Par ailleurs, la pathogenèse de ces lymphomes n’est pas entièrement élucidée, en particulier l’origine cellulaire du clone malin, ainsi que les relations entre les compartiments cutanés et sanguins au cours de la maladie. Nous avons pu caractériser les cellules de Sézary grâce au KIR3DL2, et mettre en évidence une hétérogénéité phénotypique et moléculaire inattendue des clones naïfs/mémoires circulants et cutanés dans le syndrome de Sézary. Ces phénotypes peuvent évoluer in vitro après stimulation, et in vivo au cours du temps et des lignes de traitement chez les patients, suggérant un potentiel plastique de ces cellules tumorales. Enfin sur le plan thérapeutique, les traitements actuels ne sont pas curatifs, mais de nouvelles molécules sont en cours de développement. Le pronostic du syndrome de Sézary est grevé d’une forte mortalité infectieuse, les patients présentant des signes d’immunodépression. Les enjeux de demain seront donc de sélectionner les patients pour la thérapie la plus adaptée, tout en préservant leur immunité anti-tumorale et anti-infectieuse. Dans la dernière partie de ce travail, nous avons exploité nos résultats pour apprécier rétrospectivement l’impact de l’hétérogénéité tumorale, et de l'évolution des profils immunitaires T bénins, sur la réponse et la survenue de toxicités au cours de l'immunothérapie anti-CCR4 par mogamulizumab, des patients MF et Sézary. Nos résultats sont en faveur d’une utilisation plus systématique du KIR3DL2 pour l’identification des cellules malignes de Sézary, en pratique de soins comme en recherche. Une hétérogénéité inter- et intra-individuelle de la population clonale a été mise en évidence concernant les phénotypes naïfs/mémoires, l’expression de récepteurs de chimiokines et cytokines ainsi que des molécules « immune checkpoints ». Elle n’est pas figée dans le temps, mais peut évoluer sous traitement et être responsable de phénomènes de résistance thérapeutique, ce qui sous-tend l’importance d’une caractérisation tumorale fine avant mise sous immunothérapie ou thérapie ciblée. D’autre part, la contrepartie T bénigne est altérée chez ces patients immunodéprimés, et est remaniée sous immunothérapie anti-CCR4, ce qui suggère l’intérêt de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des agents immunomodulateurs et immunothérapies spécifiques.

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Hématologie
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Citer

Marie Roelens. Caractérisation de l'hétérogénéité tumorale et du compartiment lymphocytaire T bénin dans les lymphomes T cutanés, de type Mycosis Fongoïde et syndrome de Sézary. Hématologie. Université Paris Cité, 2020. Français. ⟨NNT : 2020UNIP7140⟩. ⟨tel-03272422⟩

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