Plk1, upregulated by HIF-2, mediates metastasis and drug resistance of clear cell renal cell carcinoma
Maeva Dufies
(1, 2)
,
Annelies Verbiest
(3, 4)
,
Lindsay Cooley
(5)
,
Papa Diogop Ndiaye
(2, 6, 7)
,
Xingkang He
(8)
,
Nicolas Nottet
(9)
,
Wilfried Souleyreau
(5)
,
Anais Hagege
(2, 6, 7)
,
Stephanie Torrino
(10)
,
Julien Parola
(2, 6, 7)
,
Sandy Giuliano
(2, 6, 7)
,
Delphine Borchiellini
(7)
,
Renaud Schiappa
(7)
,
Baharia Mograbi
(6, 7)
,
Jessica Zucman-Rossi
(11)
,
Karim Bensalah
(12)
,
Alain Ravaud
(13)
,
Patrick Auberger
(9)
,
Andréas Bikfalvi
(5)
,
Emmanuel Chamorey
(7)
,
Nathalie Rioux-Leclercq
(12)
,
Nathalie M Mazure
(9)
,
Benoit Beuselinck
(3, 4)
,
Yihai Cao
(8)
,
Jean Christophe Bernhard
(13)
,
Damien Ambrosetti
(14, 15)
,
Gilles Pagès
(1, 2, 6, 7)
1
CSM -
Centre Scientifique de Monaco
2 LIA ROPSE - Laboratoire International Associé Réponse des Organismes et Populations face au Stress Environnemental - Université Côte d’Azur - Centre Scientifique de Monaco
3 University Hospitals Leuven [Leuven]
4 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
5 LAMC - Laboratoire Angiogenèse et Micro-environnement des Cancers
6 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
7 UNICANCER/CAL - Centre de Lutte contre le Cancer Antoine Lacassagne [Nice]
8 Karolinska Institutet [Stockholm]
9 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
10 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
11 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 CHU Bordeaux
14 CHU - Hôpital Pasteur [Nice]
15 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
2 LIA ROPSE - Laboratoire International Associé Réponse des Organismes et Populations face au Stress Environnemental - Université Côte d’Azur - Centre Scientifique de Monaco
3 University Hospitals Leuven [Leuven]
4 KU Leuven - Catholic University of Leuven = Katholieke Universiteit Leuven
5 LAMC - Laboratoire Angiogenèse et Micro-environnement des Cancers
6 IRCAN - Institut de Recherche sur le Cancer et le Vieillissement
7 UNICANCER/CAL - Centre de Lutte contre le Cancer Antoine Lacassagne [Nice]
8 Karolinska Institutet [Stockholm]
9 C3M - Centre méditerranéen de médecine moléculaire
10 IPMC - Institut de pharmacologie moléculaire et cellulaire
11 CRC (UMR_S_1138 / U1138) - Centre de Recherche des Cordeliers
12 Centre Hospitalier Universitaire de Rennes [CHU Rennes] = Rennes University Hospital [Ponchaillou]
13 CHU Bordeaux
14 CHU - Hôpital Pasteur [Nice]
15 CHU Nice - Centre Hospitalier Universitaire de Nice
Papa Diogop Ndiaye
- Fonction : Auteur
Wilfried Souleyreau
- Fonction : Auteur
- PersonId : 774310
- IdRef : 19186353X
Anais Hagege
- Fonction : Auteur
Stephanie Torrino
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797703
- IdHAL : stephanie-torrino
- ORCID : 0000-0002-8280-5907
Julien Parola
- Fonction : Auteur
Sandy Giuliano
- Fonction : Auteur
Renaud Schiappa
- Fonction : Auteur
- PersonId : 764122
- ORCID : 0000-0001-5104-9507
Baharia Mograbi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 757376
- ORCID : 0000-0002-1025-3429
- IdRef : 112793096
Jessica Zucman-Rossi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 183785
- IdHAL : jessica-zucman-rossi
- ORCID : 0000-0002-5687-0334
- IdRef : 073349240
Alain Ravaud
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759830
- ORCID : 0000-0001-9455-6744
- IdRef : 058504710
Andréas Bikfalvi
- Fonction : Auteur
- PersonId : 759771
- ORCID : 0000-0003-4138-5229
Emmanuel Chamorey
- Fonction : Auteur
- PersonId : 760333
- ORCID : 0000-0002-6841-4571
Nathalie M Mazure
- Fonction : Auteur
- PersonId : 12995
- IdHAL : nathalie-mazure
- ORCID : 0000-0003-1350-7161
- IdRef : 164305602
Yihai Cao
- Fonction : Auteur
- PersonId : 797137
- ORCID : 0000-0003-1308-0065
Damien Ambrosetti
- Fonction : Auteur
- PersonId : 758598
- ORCID : 0000-0001-8665-0546
- IdRef : 143452592
Gilles Pagès
- Fonction : Auteur
- PersonId : 756090
- ORCID : 0000-0002-8466-5610
- IdRef : 150727232
Résumé
Abstract Polo-like kinase 1 (Plk1) expression is inversely correlated with survival advantages in many cancers. However, molecular mechanisms that underlie Plk1 expression are poorly understood. Here, we uncover a hypoxia-regulated mechanism of Plk1-mediated cancer metastasis and drug resistance. We demonstrated that a HIF-2-dependent regulatory pathway drives Plk1 expression in clear cell renal cell carcinoma (ccRCC). Mechanistically, HIF-2 transcriptionally targets the hypoxia response element of the Plk1 promoter. In ccRCC patients, high expression of Plk1 was correlated to poor disease-free survival and overall survival. Loss-of-function of Plk1 in vivo markedly attenuated ccRCC growth and metastasis. High Plk1 expression conferred a resistant phenotype of ccRCC to targeted therapeutics such as sunitinib, in vitro, in vivo, and in metastatic ccRCC patients. Importantly, high Plk1 expression was defined in a subpopulation of ccRCC patients that are refractory to current therapies. Hence, we propose a therapeutic paradigm for improving outcomes of ccRCC patients.